CRISPR Texnologiyası Ağciyər Xərçənginin Müalicəyə Qarşı Müqavimətini Necə Qırır?

ChristianaCare Gen Redaktə İnstitutunun tədqiqatçıları CRISPR gen redaktəsi texnologiyasından istifadə edərək NRF2 genini deaktiv etməklə, ağciyər xərçəngi hüceyrələrini yenidən kimyaterapiyaya həssas hala gətirdilər. Tədqiqat göstərir ki, bu genin bloklanması şişlərin standart xərçəng dərmanlarına reaksiyasını bərpa edir və onların böyümə sürətini azaldır. NRF2 geninin söndürülməsi müalicəyə müqavimət göstərən şişlərə qarşı standart kimyaterapiyanın təsirini gücləndirir. Bu, NRF2-nin müqavimətdəki əsas rolu səbəbindən bir çox fərqli xərçəng növü üçün ümidverici bir strategiyadır. Bu mühüm elmi kəşfin nəticələri noyabrın 14-də "Molecular Therapy Oncology" jurnalında dərc edilib.

Bu irəliləyiş, Gen Redaktə İnstitutunda alimlərin NRF2 genini və onun müalicə müqavimətindəki rolunu dərindən araşdırdığı on ildən çox davam edən işə əsaslanır. Onların əldə etdiyi nəticələr həm insan ağciyər xərçəngi hüceyrə xətləri üzərində laboratoriya sınaqlarında, həm də şiş davranışını təqlid etmək üçün nəzərdə tutulmuş heyvan tədqiqatlarında ardıcıl olmuşdur. Tədqiqatın aparıcı müəllifi, Dr. Kelly Banas bildirir: "Biz tədqiqatın hər mərhələsində əsaslı sübutlar gördük. Bu, klinik sınaqlara doğru növbəti addımı atmaq üçün möhkəm zəmin yaradır." Tədqiqat əsasən ağciyər yastı hüceyrəli karsinomasına, yəni qeyri-kiçikhüceyrəli ağciyər xərçənginin sürətlə inkişaf edən bir formasına fokuslanmışdı.

Alimlər xüsusilə NRF2 genindəki R34G adlanan şişə xas bir mutasiyanı hədəf aldılar. NRF2, hüceyrələrin stresə necə cavab verdiyini idarə edən əsas nəzarətçidir. O, həddindən artıq aktiv olduqda, xərçəng hüceyrələri kimyaterapiyadan sağ qalmaq üçün daha güclü olur. Tədqiqatçılar bu müqavimətin qarşısını almaq üçün CRISPR/Cas9-dan istifadə edərək R34G mutasiyası daşıyan ağciyər xərçəngi hüceyrələrini redaktə etdilər və NRF2 genini söndürdülər. Bu dəyişiklik hüceyrələrin karboplatin və paklitaksel kimi geniş istifadə edilən kimyaterapiya dərmanlarına həssaslığını bərpa etdi. Heyvan modellərində NRF2-ni aradan qaldırmaq üçün birbaşa CRISPR ilə müalicə olunan şişlər daha yavaş böyüdü və kimyaterapiyaya daha effektiv reaksiya verdi. Şiş hüceyrələrinin yalnız 20%-dən 40%-ə qədərinin redaktə edilməsi kimyaterapiya cavabını artırmaq və şişin ölçüsünü azaltmaq üçün kifayət etdi; bu nəticə, bütün xərçəng hüceyrələrini dəyişdirməyin çətin olduğu klinik müalicə üçün böyük əhəmiyyət daşıyır.

Bu nəticələr daha geniş tətbiqlərə işarə edir. NRF2-nin həddindən artıq aktivliyi qaraciyər, qida borusu, baş və boyun xərçəngləri də daxil olmaqla, müxtəlif bərk şişlərdə müalicəyə müqavimət yaratmaqda mərkəzi bir rol oynayır. Deməli, NRF2-ni hədəf alan CRISPR üsulları, gələcəkdə bir çox müalicəyə davamlı xərçəng növündə də dərman həssaslığını bərpa etməyə kömək edə bilər. Tədqiqatın icraçı direktoru Dr. Eric Kmiec bildirdi: "Bu iş, müqavimət göstərən xərçənglərin müalicəsi haqqında düşüncə tərzimizi tamamilə dəyişdirir. Tamamilə yeni dərmanlar hazırlamaq əvəzinə, biz gen redaktəsindən istifadə edərək mövcud dərmanları yenidən effektiv edirik." Tədqiqatçılar siçan tədqiqatlarında CRISPR-i lipit nanohissəcikləri (LNP) vasitəsilə çatdırdılar. Bu qeyri-viral sistem yüksək dəqiqlik təklif edir, yəni genomun digər hissələrində xoşagəlməz genetik dəyişikliklərin riski minimaldır. Bu cür dəqiqlik xərçəng xəstələri üçün böyük ümid mənbəyidir.